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生命科学

科技经济导刊编辑部:铜绿假单胞菌耐药机制的研究概况

点击次数:   更新时间:2015-9-8 14:30:56

铜绿假单胞菌耐药机制的研究概况

                     

莫莉1,曹虎灵2 袁勇3*

 (1毕节市食品药品稽查局;2毕节市食品药品检验所;3毕节市土肥站 贵州 毕节551700)

 

要:铜绿假单胞菌存在着很多种耐药机制,最主要的耐药机制包括β-内酰胺酶的产生、主动外排机制的存在、细菌生物膜的形成、渗透作用这四种。当然,铜绿假单胞菌的耐药不是由单一的因素所造成的,所以我们需要更深入的研究铜绿假单胞菌的耐药机制,寻找出更加有效的抗菌药物。

关键词:铜绿假单胞菌;耐药

中图分类号:R  文献标识:A 文章编号:

 

作者简介:莫莉1987—),女,布依族,贵州余庆人,硕士研究生,主要从事食品药品监管。

*通讯作者:袁勇,硕士,农艺师

 

1概述

近年来, 由于人们大量使用抗生素类药物治疗细菌感染, 导致了一系列耐药病原菌的出现,如:结核杆菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、鲍氏不动杆菌和铜绿假单胞菌, 引起了大家的广泛关注。

铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa),又称绿脓杆菌,为革兰阴性菌,是最常见的医院感染致病菌。铜绿假单胞菌又因基因突变而获得耐药性,一方面是染色体编码的耐药基因[1],如AmpC酶,先是通过垂直传播,其次是通过质粒的介导,使得铜绿假单胞菌的耐药性不但能通过垂直传播,又能通过转化、接合、传导等其他方式来进行水平交叉传播,而且还能通过不同的机制对抗菌药物产生耐药,如:β-内酰胺酶的产生;外膜通透性的下降;细菌外膜上所存在的药物主动外排系统;细菌生物被膜的形成等,从而导致临床治疗的失败。

2   β-内酰胺酶的产生

β-内酰胺酶(β-Lactamase)的产生是铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制。β-内酰胺酶是细菌产生的酶类,能破坏渗透入菌体内的β-内酰胺类抗生素的活性。铜绿假单胞菌中产生的几种重要的β-内酰胺酶有ESBLsAmpC酶和B类金属酶。

2.1  ESBLs

    ESBLs是由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基β-内酰胺(oxyimino β-lactam)类抗生素,并可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(clavulanicacid)所抑制的一类β-内酞胺酶。

2.2  AmpC

AmPCβ- 内酰胺酶是丝氨酸头孢菌素酶,不被克拉维酸所抑制,可以被β-内酰胺类抗生素诱导合成,也可以水解第三代头孢菌素和头霉素,可被氯哇西林抑制。

2.3  金属β-内酰胺酶

    离子螯合物EDTA、巯基化合物能抑制金属β-内酰胺酶的活性,但常见的β-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)不能抑制金属β-内酰胺酶的活性。

3 主动外排机制

铜绿假单胞菌细胞外膜上存在着一种主动外排系统,该系统可将进入细菌体内的药物排出,从而使药物的浓度达不到抗菌的作用。现在,人们都已经认识到了主动外排系统是引起细菌产生耐药的一个很普遍的机制[2],而主动外排系统分为本身固有型外排泵和获得型外排泵。这种外排泵主要是由转运体、连接体、外膜蛋白等组成,是属于耐药小节细胞分裂(resistance nodulation-di-vision,RND)家族[3]。铜绿假单胞菌中的外排泵抑制剂主要分成两种类型:一种是广谱泵抑制剂;另一种是MexAB-OprM泵的特异性抑制剂。

3.1 广谱泵抑制剂

对铜绿假单胞菌的四种外排泵(MexAB-OprMMexCD-OprJMexEF-OprNMexXY-OprM) 是引起临床耐药的主要物质,但能被广谱泵抑制剂产生作用。人们最早发现的广谱外排泵叫做L-酚丙氨基-L-氨基酰-β-萘胺简称PabN或叫MC-207110[4~6]。它的作用机制主要是与抗生素竞争泵内转运蛋白上的药物非特异性结合位点从而产生耐药。

3.2  MexAB-OprM特异性泵抑制剂

β-内酰胺酶不受广谱泵抑制剂的影响可能是这种抗生素引起的耐药机制只受到MexAB-OprM泵的影响。因此后来有人对MexAB-OprM特异性泵抑制剂展开了深入的研究他们主要的研究方向是探讨抑制剂的不同化学结构对其抗生素增效活性的关系[7~9]

4 细菌生物膜的形成

铜绿假单胞菌是产生细菌生物被膜(bacterial biological facingBBF)的主要常见细菌。生物膜的主要成分是藻酸盐多糖,带负电,可使大量的抗生素分子与其结合,也可通过氢键、共价键、范得华引力吸附一部分抗菌药物[10,11],生物膜中的β-内酰胺酶可使β-内酰胺抗生素失效[12]

5 渗透作用

抗菌药物主要是靠渗透作用进入细菌体内,在细菌的外膜上存在着具有亲水性的外膜孔蛋白(outer membrane proteinOmp),以起到协助药物渗透进细菌体内的作用。一旦 Omp缺失,则会导致耐药的产生。铜绿假单胞菌 Omp OprO2 缺失是对亚胺培南耐药的主要机制。

 

参考文献:

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[8] Nakayama K, Ishida Y, Ohtsuka M, et al. MexAB-OprM specific efflux pump inhibitors in Pseudomonas aeruginosa. Part 3: Optimiza-tion of potency in the pyridopyrimidine series through the application of a pharmacophore mode [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(2): 475-479.

[9] Nakayama K, Ishida Y, Ohtsuka M, et al. MexAB-OprM specific efflux pump inhibitors in Pseudomonas aeruginosa. Part 4:Addressing the problem of poor stability due to photoisomerization of an acrylic acid moiety[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(10): 2493-2497.

[10] Hoyle BD, Jass J. The biofilm glycocalyx as a resistance factorJournal of Antimicrobial Chemotherary, 1990, 26(1): 1-5.

[11] Brown MR, Gilbert P. Sensitivity of biofilms to antimicrobial agents.Journal of Applied Bacteriology, 1993, 74(s1): 87-97.

[12] Bagge N, Ciofu O, Skovgaard LT, et al. Rapid development in vitro and in vivo of resistance to ceftazidime in biofilm-growing Pseudomonas aeruginosa due to chromosomal beta-lactamase. APMIS, 2000, 108(9): 589-600.

 



 作者简介:莫莉1987—),女,布依族,贵州余庆人,硕士研究生,主要从事食品药品监管。

E-mail: 584848613@qq.com      *通讯作者:袁勇,硕士,农艺师。


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